Soutenance de thèse de Rémi Bos

21 décembre 2012

La double personnalité de l’inhibition dans la moelle épinière

Salle des thèses, INT

14h30


Résumé :

Le GABA et la glycine sont classiquement considérés comme des acides aminés « inhibiteurs » au niveau du système nerveux central, bien que leur action puisse rapidement passer d’inhibitrice à excitatrice et vice versa. Leur effet au niveau des compartiments post-synaptiques, via l’activation des récepteurs GABAA (RGABAA) et glycine (RGly) dépend de la concentration intracellulaire en ions chlorure ([Cl-]i). Ces dernières sont régulées par l’expression et la fonctionnalité de protéines membranaires : les co-transporteurs potassium-chlorure (KCC2) et les co-transporteurs sodium-potassium-chlorure (NKCC1), qui font respectivement entrer et sortir les ions Cl-. En présence d’une forte [Cl-]i, comme c’est le cas à des stades développementaux précoces et chez l’adulte dans des conditions pathologiques (e.g. traumatismes médullaires), l’activation des RGABAA et RGly engendre des dépolarisations. Les travaux entrepris au cours de cette thèse ont eu pour but d’étudier la modulation de la transmission synaptique inhibitrice au niveau des réseaux moteurs spinaux, à la fois au cours du développement et après lésion de la moelle épinière. Le nouveau-né présente des activités motrices spontanées qui jouent un rôle important dans la maturation des muscles et des réseaux de neurones de la moelle épinière. Dans une première étude, nous avons identifié l’un des mécanismes impliqués dans la genèse de ces activités chez le rat nouveau-né in vitro. A l’aide d’outils électrophysiologiques nous avons montré que l’activité peut être enregistrée aussi bien sur le versant moteur (racines ventrales) que le versant sensoriel (racines dorsales) où elle se propage de manière antidromique, en sens inverse de la propagation normale des influx nerveux. Nous avons démontré que l’activation des récepteurs GABAA au niveau des terminales d’afférences primaires joue un rôle majeur dans le déclenchement et la propagation de ces activités spontanées. Ces résultats suggèrent l’existence d’une segmentation fonctionnelle des terminales d’afférences primaires avec 1/ une branche périphérique modulant les entrées sensorielles et 2/ une branche centrale jouant le rôle d’interneurone excitateur qui transmet aux motoneurones l’excitation reçue du générateur d’activité spontanée. Dans une deuxième étude, nous avons testé la robustesse des dépolarisations de nature GABAergique enregistrées in vitro, c’est-à-dire leur dépendance vis-à-vis des paramètres du milieu de perfusion. Ainsi, les principaux substrats énergétiques utilisés par le rat nouveau-né (?-hydroxy-butyrate, lactate et pyruvate) aux stades développementaux ont été testés et ajoutés au glucose qui est communément fourni dans les expériences in vitro. Nous avons ainsi démontré que l’action dépolarisante des neurotransmetteurs GABA/glycine au niveau des motoneurones et celle du GABA au niveau des terminales d’afférences primaires ne sont pas dues à une fourniture énergétique insuffisante. La dernière étude a été consacrée à la modulation de la transmission synaptique inhibitrice après lésion de la moelle épinière. On sait que l’inhibition est réduite dans un tel contexte pathologique, du fait d’une chute d’expression de KCC2. La restauration de l’inhibition endogène en ciblant KCC2 pourrait permettre de traiter la spasticité et les douleurs chroniques. Nous avons montré que l’activation des récepteurs 5-HT2, particulièrement celle de l’isoforme 5-HT2A, renforce le poids synaptique inhibiteur via une hyperpolarisation du potentiel d’équilibre des ions chlorure (ECl) et une augmentation d’expression de KCC2 au niveau de la membrane des motoneurones. Cette action met en jeu la voie de signalisation des protéines kinases C indépendantes du calcium (nouvelles PKC). L’activation des récepteurs 5-HT2A après lésion de la moelle épinière réduit également la spasticité. En conclusion, nous avons démontré que l’activation des récepteurs 5-HT2A peut représenter une stratégie thérapeutique pour réduire la spasticité apparaissant après lésion médullaire.

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