Soutenance de thèse de Keda Tree

18 décembre 2012

Impact d’un stress gestationnel sur la physiopathologie respiratoire du nouveau-né


Jury : M. Christophe Porcher, M. Hugo Lagercrantz, Mme Julie Peyronnet, Mme Florence Cayetanot, M. Fr&déric Telliez, Mme Laurence Bodineau.

Résumé : Le travail réalisé dans le cadre de cette thèse vise à l’approfondissement des connaissances sur l’impact de l’environnement gestationnel sur le développement de la commande respiratoire chez le nouveau-né.

La respiration est une activité rythmique et autonome. La maturation des réseaux neuronaux impliqués dans son contrôle commence au cours de la gestation et persiste pendant la période postnatale. Le contrôle respiratoire est donc particulièrement susceptible à des variations de l’environnement intra-utérin. Nous avons étudié l’effet de deux stress gestationnels chroniques distincts : l’exposition à des cannabinoïdes et l’exposition à une hypoxie prénatale. A l’aide de techniques intégrées telles que la pléthysmographie à corps entier, éléctrophysiologiques comme la préparation de tronc cérébrale isolé ou les tranches de bulbes et immunohisto- et neurochimiques, nous avons pu caractériser l’impact des stress prénataux étudiés sur la plasticité respiratoire développementale. Nous avons pu établir un rôle central de l’anandamide dans la modulation de la commande respiratoire, probablement via des mécanismes noradrénergiques. L’exposition prénatale au WIN 55,212-2 induit une hyperventilation basale chez la souris nouveau-née qui semble relever d’altérations périphériques. Elle induit également une accentuation de la réponse centrale à l’hypoxie aigue et affecte l’apparition d’irrégularités respiratoires telles que les apnées. Quant à l’hypoxie prénatale, elle induit une hyperventilation basale d’origine centrale ainsi qu’une augmentation de l’activité catécholaminergique du tronc cérébrale. Elle altère également la réponse à l’hypoxie in vivo, plus particulièrement en abolissant la deuxième phase dépressive de la réponse à l’hypoxie. L’expression de c-fos révèle d’autre part des différences d’activité neuronale dans les régions bulbaires impliquées dans le contrôle de la respiration. Ces résultats mettent en évidence des altérations de la commande respiratoire pouvant rendre le nouveau-né moins à même de surmonter un épisode hypoxique au cours de la période périnatale. De même, l’hyperventilation basale observée suite aux expositions gestationnelles pourrait avoir des conséquences métaboliques. Ces résultats pourraient avoir des retombées intéressantes dans le domaine de la santé, puisqu’ils permettent de mieux discerner comment l’environnement prénatal altère la maturation d’une fonction vitale telle que la respiration.

Summary : Breathing is an autonomic rhythmic activity. The maturation of the neuronal networks responsible for breathing control begins in early gestation and persists throughout the neonatal period. This renders breathing control particularly susceptible to early insults arising from the intra uterine environment. We have studied the effects of two such gestational stress factors, namely prenatal exposure to cannabinoids and to gestational hypoxia. We use a wide array of in vivo and in vitro techniques in order to characterise the effect of the adverse intra uterine environment on the development of respiratory control. These include integrated techniques such as whole body plethysmography, electrophysiological preparations (en bloc and brainstem slice recordings) as well as immunohisto- and neurochemical approaches. We show that the prenatal stress factors induce developmental respiratory plasticity. This translates as heightened basal ventilation, observed following prenatal exposure to both cannabinoids and hypoxia. Comparisons between in vivo and in vitro techniques reveal a peripheral origin for the alterations observed following prenatal exposure to cannabinoids, suggesting a perturbation of the initiation and/or integration of information from the peripheral carotid bodies. Following prenatal hypoxia, respiratory perturbations have a central origin and can thus be observed in reduced preparations such as brainstem slice recordings. Neurochemical and immunohistochemical assays also reveal alterations in the bioaminergic modulation of the respiratory rhythm generator, perhaps underpinning the observed effects on respiratory control. Furthermore, the postnatal hypoxic ventilatory response is also altered in vivo following both exposures. Prenatal cannabinoid exposure leads to an increased inhibition in response to hypoxia and affects the occurrence of respiratory irregularities such as apneas and sighs. Following prenatal hypoxia, the second depressive phase of the classic biphasic response to hypoxia in neonates is abolished. These results suggest that following gestation in an adverse intra uterine environment, respiratory control can be perturbed leaving the newborn less able to overcome a postnatal hypoxic episode. Thus, our results may have additional bearing on health awareness, given that they help to better understand how the gestational environment affects the development of a vital function such as breathing.

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