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Imagerie in vivo des interactions cellulaires dans les pathologies du système nerveux central

Interactions cellule-cellule dans le système nerveux central

Notre équipe s’intéresse aux interactions cellule-cellule dans le système nerveux central (SNC), en condition normale ou pathologique. De nombreux types cellulaires interagissent séquentiellement dans le SNC malade et contrôlent de façon synergique l’évolution des pathologies. La dynamique de ces interactions ainsi que leurs conséquences sont encore peu connues, en raison du manque de méthodes d’imagerie non invasives résolutives.

Afin de pouvoir visualiser les cellules nerveuses, les cellules immunitaires ainsi que les vaisseaux sanguins dans des modèles murins de pathologies du SNC, nous avons mis en place deux stratégies d’imagerie in vivo avec différentes échelles de résolution spatiale : tomodensitométrie (TDM) à rayon X et microscopie 2-photons (2P). La maîtrise de l’imagerie 2-P in vivo combinée à l’utilisation de modèles de souris transgéniques dont les différentes populations cellulaires peuvent être marquées de couleurs différentes, permet de réaliser un nombre illimité d’observations du même champ visuel. Ceci ouvre la voie à une analyse quantitative et corrélative de la distribution ainsi que les interactions cellulaires dans un environnement véritablement physiologique.

Jusqu’à présent, nous avons décrit de manière spatio-temporelle l’interaction des cellules neurales avec l’angiogenèse dans le contexte des glioblastomes et des lésions de la moelle épinière. Nous avons mis en évidence le fait que la croissance tumorale n’est pas directement corrélée à la densité de vaiseaux sanguins. L’effet transitoire de thérapies anti-angiogéniques, observé dans notre modèle, comme chez les patients, devrait plutôt être attribué à leur effet sur le stroma. En revanche, dans les lésions de moelle nous avons observé que la régénration des axones se produit toujours dans le voisinage de vaisseaux angiogéniques. Nous nous intéressons à présent à la dynamique des réponses neuronale, vasculaire et inflammatoire dans ces pathologies. Dans ce contexte, le VEGF est augmenté dans ces deux pathologies et peut agir sur plusieurs cibles cellulaires, en plus de son action angiogénique.

En combinant l’utilisation de souris transgéniques multicolores fluorescentes avec des souris présentant des gains ou perte de fonction pour le VEGF, nous clarifions quels sont les évènements directement dépendants du VEGF et quelles sont leurs fenêtres temporelles. Les informations obtenues devraient permettre d’optimiser les protocoles de traitement au VEGF. Plus généralement, nos modèles et technologies peuvent constituer une plateforme d’exploration pré-clinique pour mieux définir les effets au niveau cellulaire et mode d’action de thérapies. 

En collaboration avec des physiciens, nous avons validé une technique de tomodensitométrie à haute résolution (scanner micro-CT), basée sur une nouvelle génération de détecteurs à pixels hybrides (HPD), afin d’observer les tissus mous de la souris. Bien que de moins bonne résolution que la microscopie 2P, le scanner présente l’avantage complémentaire de pouvoir explorer le corps en entier.

Nous cherchons maintenant à implémenter un scanner CT "multicolore" afin d’obtenir des informations complémentaires (du corps entier) sur les mêmes animaux précédemment imagés avec le microscope 2P à l’échelle locale. Ces technologies permettent de recueillir de grandes quantités de données à partir d’un seul animal et, par conséquent, de réduire le nombre d’animaux engagés dans une étude expérimentale tout en améliorant l’exactitude des résultats.

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