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Micro-RNA et Cognition Sociale

Les humains sont des êtres fondamentalement sociaux. Nous vivons dans un monde, en grande partie, socialement construit et nos vies sont remplies d’interactions sociales chaque jour. Ainsi, bien que d’autres fonctions cérébrales complexes telles que la pensée abstraite sont utilisées pendant de brefs laps de temps au cours de notre vie quotidienne, les expériences sociales se succèdent quasi constamment. Le cerveau humain est donc conçu pour évaluer notre environnement social, traiter efficacement les stimuli sociaux et générer des comportements sociaux adaptés. Bien que des récentes avancées technologiques, telles que l’imagerie cérébrale, ont contribué à l’identification de régions et circuits cérébraux impliqués lors des activités sociales, les mécanismes moléculaires sous tendant les processus sociaux restent largement inexplorés.

Régions du cerveau humain impliquées dans les comportements sociaux (Hari and Kujala Physiological Reviews 2009)

Les micro-ARNs (miARNs) sont de petits ARNs non-codant (20-25 nucléotides) qui régulent post-transcriptionnellement l’expression des gènes. Depuis leur découverte, les miARNs ont été impliqués dans la plupart des fonctions biologiques (Jonas S and Izaurralde E. Nat Rev Genet. 2015). Les miARNs reconnaissent et se lient à des séquences cibles présentes dans les ARNs messagers (ARNm), le plus souvent dans les régions non traduites. L’interaction miARN-ARNm entraine la dégradation du transcrit, l’inhibition de la traduction ou les deux, conduisant à la suppression de l’expression génique. Du à la petite taille des séquences de reconnaissance (6-8 nt), un miARN particulier peut cibler des dizaines de mRNAs (multipicité) et un même transcrit peut être simultanément régulé par plusieurs miARNs (coopérativité). A cause de ce mode d’action dit ‘combinatoire’, les miARNs ont suscité une grande attention car les réseaux de miARNs permettraient un contrôle fin, réversible et dynamique de l’expression génique (Herranz and Cohen, Genes Dev 2010).

Mécanismes de régulation génique impliquant les miARNs (From Small and Olson Nature 2012)

De plus en plus de données expérimentales indiquent que la régulation génique via les miARNs serait essentielle pour les fonctions cérébrales les plus élaborées. D’abord, la complexité croissante des capacités cérébrales lors de l’évolution n’a pas entrainé une augmentation et/ou modification majeure du nombre/fonction de gènes codants existants. En revanche, les éléments régulateurs non-codants (comme les miRNAs) se sont considérablement étendus au cours de l’évolution permettant ainsi l’apparition des profils d’expression de gènes inédits (Taft et al., Bioessays 2007). Il a été postule que ces nouveaux schémas géniques seraient capitaux dans le processus d’évolution cérébrale. En ce sens, les miARNs apparus plus récemment sont enrichis, voire exclusivement exprimés, dans le cerveau. L’évolution des miARNs a été ainsi parallèle à la sophistication des fonctions cérébrales (Berezikov et al. Nat Gen. 2006). Deuxièmement, les neurones présentent des caractéristiques physiologiques permettant de tirer tous ses avantages du pouvoir combinatoire des miARNs. En effet, la modulation d’un grand nombre de mARN cibles grâce aux réseaux de miRNAs confèrerait au neurone la capacité d’intégrer la multitude de signaux arrivant simultanément. Troisièmement, des travaux récents montrent que la modification du niveau d’un seul miARN peut avoir une énorme influence sur des comportements complexes comme la prise de drogue ou la socialisation (Hollander et al. Nature 2010 ; Gascon et al. Nat Med 2014). Ces études ont également montré que les effets des miARNs sont assez sélectifs et se limitent à des aspects bien précis des fonctions cérébrales sans interférer avec d’autres comportements. Enfin, différentes pathologies comme la maladie d’Alzheimer sont associées à des profonds changements du miRNA-ome (Szafranski et al., Front Genet 2015) indiquant que l’altération des miARNs pourrait être à l’origine des dysfonctionnements du cerveau.

Les principaux objectifs de notre équipe sont les suivants :

  • 1. Identifier les miRNAs impliqués dans le contrôle moléculaire du comportement chez la souris. Nous nous intéressons particulièrement aux comportements sociaux (miARNs sociaux) ainsi qu’aux miARNs responsables du contrôle moteur (miARNs moteurs). Nous explorons aussi les réseaux (régions cérébrales et sous-types de neurones) dans lesquels ces miANRNs exercent leur activité.
  • 2. Disséquer les mécanismes régulés par ces miRNAs au niveau moléculaire (ex. cibles en aval des miARNs), cellulaire (ex. changements morphologiques des dendrites/axons) et électrophysiologiques (ex. plasticité synaptique).
  • 3. Comprendre comment le vieillissement affecte les voies moléculaires qui contrôlent l’homéostasie des miARNs.

Pour atteindre ces ambitieux objectifs, nous combinons des approches expérimentales in vivo (chez la souris) et in vitro (cultures de lignées cellulaires, cultures primaires des neurones ou cultures en tranches). De plus, nous appliquons une grande variété de techniques allant de la biologie moléculaire (e.g. cloning, RT-PCR quantitative et northern blot pour les miARNs) et cellulaire (e.g. transfection, FACS ou imagerie) à l’électrophysiologie et les tests de comportement. Certaines des techniques utilisées dans l’équipe ont été récemment développées comme le CRISPR-Cas9 pour l’édition génomique ‘à la carte’ ou les vecteurs viraux adéno-associés (AAV) de dernière génération.

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