P3M

Plasticité et Physio-Pathologie des réseaux moteurs rythmiques

Nous étudions l’organisation fonctionnelle des circuits neuronaux de la moelle épinière au stade développemental et dans des conditions pathologiques (e.g. après traumatismes de la moelle épinière). Nous nous intéressons aux mécanismes par lesquels les neurones et les réseaux neuronaux opèrent pour générer des mouvements. Nous utilisons des rongeurs (rats et souris) comme modèles d’étude pour comprendre le développement et l’organisation moléculaire, cellulaire et intégrative des réseaux moteurs spinaux. Le laboratoire est aussi engagé dans la caractérisation de la plasticité fonctionnelle des motoneurones après traumatismes de la moelle épinière et dans la découverte de traitements ciblés des troubles moteurs dysfonctionnels chez les patients médullo-lésés.

Malgré de nombreuses études, l’organisation du générateur central de rythme (CPG) reste encore peu connue. Dans les schémas traditionnels, une activité auto-rythmique dite « pacemaker » jouerait un rôle mineur dans le fonctionnement du réseau locomoteur. Notre découverte de nouveaux types d’interneurones dont l’activité est dépendante de courants sodiques persistants (INaP) remet en cause ce dogme et fait de l’hypothèse « pacemaker » un modèle à prendre en considération pour expliquer l’émergence du rythme locomoteur. Nous avons aussi montré que les transitions développementales des comportements moteurs (i.e. acquisition post-natale de la posture) seraient liées à l’émergence de propriétés plateaux thermosensibles au niveau des motoneurones. Aussi, nous avons mis en avant de nouveaux concepts où les cellules bistables sont fonctionnellement intégrées au réseau locomoteur. Comprendre les mécanismes fonctionnels du réseau locomoteur et lier les propriétés bistables à des comportements moteurs spécifiques est un des enjeux de l’équipe.

Nous examinons aussi comment l’organisation du réseau locomoteur et les propriétés fonctionnelles sont modifiées à la suite d’une lésion de la moelle épinière. La plupart des thérapies concernant les déficits moteurs induits par un traumatisme médullaire sont habituellement inefficaces. Ceci résulte d’une méconnaissance des mécanismes physio-pathologiques spinaux sous-lésionnels engendrant un déséquilibre de la balance excitation/inhibition. Un des défis passionnant de l’équipe réside dans l’identification des mécanismes à l’origine de la physiopathologie de la spasticité afin de développer un traitement efficace, tolérable et peu invasif.

Nous utilisons un panel de techniques diversifiées incluant électrophysiologie, biochimie, biologie moléculaire et cellulaire, imagerie, anatomie et opto-génétique, pour résoudre trois questions majeures :

Quels sont les mécanismes responsables des activités « pacemakers » du réseau locomoteur rythmogène ?

Le générateur central du rythme locomoteur des membres inférieurs, situé au sein de la moelle épinière lombaire, génère une activité rythmique coordonnée en direction des motoneurones. Nos travaux ont conduit à une hypothèse séduisante selon laquelle les neurones « pacemakers » dont l’activité est dépendante d’INaP jouent un rôle crucial dans la genèse du rythme locomoteur. Le but ultime sera de valider et d’affiner le modèle avec une série d’expériences complémentaires chez les mammifères, afin d’identifier la localisation, la modulation et la maturation des neurones « pacemakers ».

Comment les propriétés de plateau émergent au niveau des motoneurones ?

Nous avons démontré que les motoneurones innervant les muscles extenseurs de la cheville présentent des propriétés de plateaux thermosensibles bien avant que les rats soient capables d’effectuer une locomotion autonome avec support de poids. Nous avons aussi montré que les motoneurones se comportent comme un « moteur à quatre temps » de telle sorte que les décharges neuronales dépendantes d’INaP (étape 1) déclenchent une entrée calcique à travers les canaux calciques voltage-dépendant (étape 2) qui initie un processus de relargage calcique dépendant du calcium (calcium-induced calcium released) (étape 3) qui par la suite active un courant cationique non-sélectif thermosensible qui promeut l’émergence de plateaux (étape 4). Ainsi, nous avons identifié les canaux Nav1.6 comme responsables d’INaP et les canaux calcique de type-L à l’origine de l’entrée calcique, mais l’identité des canaux engendrant ICAN restent à déterminer.

Parce qu’ICAN est à l’origine de modifications activités-dépendantes au niveau de l’excitabilité neuronale, nous examinons également si la plasticité des comportements locomoteurs est associé à des changements d’ICAN au niveau des motoneurones et/ou des cellules pacemakers du CPG en réponse à une restriction sensori-motrice.

Quels sont les mécanismes anatomiques et fonctionnels sous-jacents de la spasticité après traumatisme médullaire et comment transférer nos découvertes vers des applications cliniques ?

La spasticité résulte d’une hyperexcitabilité des motoneurones due à une augmentation concomitante d’INaP et d’une désinhibition. Nous avons révélé un lien de causalité entre la calpaine (une protéase) et l’augmentation d’INaP après traumatisme médullaire. Il est intéressant de noter que les transporteurs chlorhydriques KCC2 au niveau des neurones de la corne dorsale sont sensibles aux calpaines après lésion de nerfs périphériques. Ceci altére la capacité des transporteurs à expulser les ions chlorures et réduit l’inhibition. Ceci nous a conduit à considérer que le clivage protéolytique des canaux sodiques et des KCC2 par les calpaines pourrait représenter le mécanisme princeps du déséquilibre excitation/inhibition au niveau des motoneurones à l’origine de la spasticité après traumatisme médullaire.

Un aspect important de ce projet est de transférer nos découvertes vers des applications cliniques. L’arsenal thérapeutique actuellement autorisé consiste principalement à administrer du baclofène, de la tizanidine ou des injections locales de toxine botulique-A (BTX-A) relativement peu efficaces. Ainsi, la nécessité d’identifier un traitement efficient est une réalité clinique. Cependant, le développement de nouveaux outils thérapeutiques est techniquement difficile, long et couteux. Ainsi, le repositionnement de composés pharmaceutiques existants et établis comme non dangereux sur le marché mondial du médicament s’avérerait judicieux.

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